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關于體外診斷試劑中標準品或校準品定值的溯源問題

國家食品藥品監督管理局 藥品審評中心

 

    [ 摘要 ] 目前臨床檢驗結果在不同醫院是否具有通用性的問題已受到越來越廣泛的關注,而臨床檢驗結果具有通用性的前提是體外診斷試劑中所使有的標準品或校準品定值具有溯源性。本文簡述與溯源有關的法規、ISO對溯源性的定義和工作原理、臨床檢驗參考系統的現狀以及目前按藥品管理的體外診斷試劑中標準品的溯源情況,以期對研發者有所幫助。
    [ 關鍵詞 ] 臨床檢驗  體外診斷試劑  標準品或校準品 溯源性
    歐盟關于體外診斷用品導則 《Directive 98/79/EC》中一項關鍵內容是對體外診斷用品的溯源性要求:“校準物質和/或質控物質定值的溯源性必須通過已有的高一級的參考方法和/或參考物質予以保證"。上述導則是法律文件, 各成員國必須實行。歐盟關于體外診斷用品導則的實施意味著體外診斷用品的量值溯源問題已上升到了法律高度。為配合歐盟體外診斷用品導則的實施,國際標準化組織(ISO)已于1999年起草了5個相關的ISO標準文件,其中與生產廠家和臨床實驗室關系密切的是ISO/CD 17511“校準物質和質控物質定值的計量學溯源性”和ISO/CD 18153“酶催化濃度校準物質和質控物質定值的計量學溯源性”。鑒于上述歐盟導則和ISO標準的出現及其潛在的國際影響,美國計量權威機構國家標準與技術研究所(NIST)與國家臨床實驗室標準委員會(NCCLS)合作,在疾病控制與預防中心(CDC)、高級醫學技術聯合會(AdvaMed)、病理學協會(CAP)和臨床化學學會(AACC)的支持下,召集美國和歐洲有關專家座談關于臨床實驗室檢驗和體外診斷檢驗系統的量值溯源問題,座談會的目的是對量值溯源的必要性做出說明,以便生產廠家執行國際標準,同時也為了提高臨床檢驗數據的可比性,從而促進臨床診斷和治療的有效性。

    一、量值的溯源性
    ISO對溯源性的定義如下:測量結果或標準量值的屬性,它使測量結果或標準量值通過連續的比較鏈與給定的標準聯系起來,給定的標準通常是國家或國際標準,比較鏈中的每一步比較都有給定的不確定度。
    溯源性解決的是測定結果的正確性問題,即測定均值與真值的一致程度。理論上溯源性不解決正確性以外的測定質量問題。
    目前臨床檢驗量值的溯源性要求主要體現在兩個環節,一是產品的校準物定值,二是臨床檢驗結果,對象分別是產品的生產企業和臨床實驗室。目前絕大多數臨床實驗室使用商品化的試劑盒,因此企業生產的校準物的溯源性顯得更為重要。歐盟有關體外診斷用品導則提出的溯源性要求和ISO17511及ISO18153都是針對生產企業而言,導則要求“標準品或校準品的定值,必須通過現有的較高級別的參考測量程序和/或參考物質以保證其溯源性。”

    二、量值溯源鏈的結構和工作原理
    臨床檢驗的量值溯源可以有不同模式,但其中心內容是使各測量方法的測量值與—公認的標準發生聯系。一個樣品或校準物質的測量結果的溯源性通過一系列對比測量而建立,對比測量中的測量過程和校準特質的計量學等級由低到高組成一條連續的鏈(溯源鏈)。鏈的頂端是國際單位制(SI)單位(基本或導出單位),一級參考測量過程是具有最高計量學特性的參考測量過程,必須是基于特異、無需同量校準而能溯源至SI單位、低不確定度的測量原理,目前認為可用于一級參考測量過程的測量原理僅限于同位素稀釋/質譜(ID/MS)、庫侖法、重量法、滴定法和依數性(凝固點降低)測量等。一級參考物質是測量單位的體現,具有最可能小的測量不確定度,它可由一級參考測量過程直接定值,也可通過可靠的雜質分析間接定值,一級參考物質一般是高度純化的被測物質。二級參考測量過程是經充分論證,其不確定度能滿足特定要求,能用于低一級測量過程評價和參考物質鑒定的測量過程,二級參考測量過程用一級參考物質校準。一級和二級參考物質一般是經計量權威機構或行政機構認證的認證參考物質(CRM)。

    三、臨床檢驗參考系統現狀
    臨床檢驗樣品是生物樣品,有高度的復雜性。目前臨床檢驗項目大約有400-600個,能溯源至SI單位的只有25-30個,它們主要是一些化學定義明確的小分子化合物,包括電解質類物質(如鉀、鈉、氯、鎂、鈣、鋰離子等)、代謝物類物質(如膽固醇、甘油三酯、葡萄糖、肌肝、尿酸、尿素等)和某些甾體類激素及甲狀腺激素。這些項目雖占的數目不大,卻是臨床檢驗常規項目的主要組成部分。
    除上述少量項目外,其余多數臨床檢驗項目因被測物質(主要是生物大分子類物質)的復雜性(如混合物、異構體等),其一級參考測量過程的建立和一級參考物質的制備非常困難,其量值溯源只能停留在較低水平。這類檢驗項目目前國際上有以下幾種情況,一種是有國際參考測量過程(非一級參考測量過程),也有用此參考測量過程定值的國際參考物質,如糖化血紅蛋白:另一種是國際參考測量過程,無國際參考物質,大約有30個檢驗項目屬于這種情況:第三種情況是有國際參考物質及定值方案,但無國際參考測量過程,屬于這種情況的檢驗項目約有250;還有約300個既無國際參考測量過程,也無國際參考物質。
    上述能溯源至SI單位的檢驗項目的高級參考系統(一級和二級參考測量過程、一級參考物質和高準確度基質參考物質)多數由美國NIST、德國臨床化學會(DCKC)和歐共體標準局(BCR )建立和保持。也有一些大學、醫院、研究機構和生產廠家的專業實驗室建立了自己的參考測量過程,多年從事參考測量工作,達到了很高的計量學水平。不能溯源至SI單位的檢驗項目的參考系統(主要是參考物質)主要來自有關國際組織,如世界衛生組織(WHO)、國際臨床化學會(IFCC)等。過些測量過程和物質將很可能成為國際一級參考測量過程和一級參考物質。
    目前我國按藥品管理的乙型肝炎病毒表面抗原定量測定試劑盒和乙型肝炎病毒表面抗體定量測定試劑盒中的標準品即為由世界衛生組織(WHO)建立標準品,中國藥品生物制品檢定研究院建立二級標準品并溯源至WHO、生產企業再建立自己的標準品,并且必須溯源至中國藥品生物制品檢定研究院。
    量值溯源作為提高檢驗質量的重要手段,已受到越來越廣泛的重視,檢驗結果的溯源性將可能成為體外診斷試劑生產和臨床實驗室檢驗中的重要質量指標。體外診斷試劑的研發者應高度重視臨床檢驗的溯源性問題,在研發定量測定試劑盒之初,充分調研與測定項目有關的標準品的溯源性問題,并認真學習有關文獻如ISO/CD 17511及ISO 18153等,以真正提高所研發產品的質量水平。



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